MIT-Forschungsteam entdeckt neue Antibiotika-Kandidaten mit KI

MÜNCHEN (IT BOLTWISE) – Forscher des MIT nutzen künstliche Intelligenz, um eine neue Klasse von Antibiotika zu identifizieren, die resistente Bakterienstämme bekämpfen könnten.

Wissenschaftler am Massachusetts Institute of Technology (MIT) haben unter Verwendung von Deep Learning, einer Form der Künstlichen Intelligenz, eine neue Klasse von Verbindungen identifiziert, die Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) bekämpfen können. Diese Bakterienart ist für mehr als 10.000 Todesfälle jährlich in den USA verantwortlich und stellt eine signifikante Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar.

In einer aktuellen Studie, veröffentlicht in Nature, demonstrierten die Forscher, dass diese Verbindungen MRSA in Laborschalen und in zwei Mausmodellen der MRSA-Infektion abtöten können. Zudem zeigen sie eine sehr geringe Toxizität gegenüber menschlichen Zellen, was sie zu besonders aussichtsreichen Medikamentenkandidaten macht.

Eine Schlüsselinnovation der Studie liegt darin, dass die Forscher herausfinden konnten, welche Informationen das Deep-Learning-Modell zur Vorhersage der antibiotischen Wirksamkeit verwendet. Diese Erkenntnisse könnten Wissenschaftlern helfen, zusätzliche Medikamente zu entwickeln, die möglicherweise noch wirksamer sind als die vom Modell identifizierten.

James Collins, der Termeer Professor für Medizintechnik und Wissenschaft am IMES und der Abteilung für Biologische Ingenieurwissenschaften am MIT, erläutert: „Unsere Arbeit bietet einen zeiteffizienten, ressourcenschonenden und mechanistisch aufschlussreichen Rahmen aus chemisch-struktureller Sicht, wie wir ihn bisher nicht hatten.“

Das Projekt, Teil des Antibiotics-AI-Projekts am MIT, zielt darauf ab, neue Antibiotikaklassen gegen sieben Arten von tödlichen Bakterien innerhalb von sieben Jahren zu entdecken. Felix Wong, Postdoktorand am IMES und am Broad Institute von MIT und Harvard, sowie Erica Zheng, ehemalige Doktorandin an der Harvard Medical School, die von Collins betreut wurde, sind die Hauptautoren der Studie.

MRSA infiziert jährlich über 80.000 Menschen in den USA und verursacht oft Hautinfektionen oder Lungenentzündungen. Schwere Fälle können zu Sepsis, einer potenziell tödlichen Blutinfektion, führen.

Die Forscher trainierten ein Deep-Learning-Modell mit umfangreichen Datensätzen, die sie generierten, indem sie etwa 39.000 Verbindungen auf antibiotische Aktivität gegen MRSA testeten. Diese Daten, zusammen mit Informationen über die chemischen Strukturen der Verbindungen, wurden in das Modell eingespeist.

Ein weiterer Schritt in der Forschung bestand darin, herauszufinden, wie das Modell seine Vorhersagen trifft. Dazu passten die Forscher einen Algorithmus an, der als Monte-Carlo-Baumsuche bekannt ist. Dieser Algorithmus ermöglicht es dem Modell, nicht nur eine Schätzung der antimikro

biellen Aktivität jeder Molekülverbindung zu generieren, sondern auch eine Vorhersage darüber, welche Teilstrukturen des Moleküls für diese Aktivität verantwortlich sein könnten.

Um die Auswahl potenzieller Medikamente weiter einzugrenzen, trainierten die Forscher drei zusätzliche Deep-Learning-Modelle, um vorherzusagen, ob die Verbindungen für drei verschiedene Arten menschlicher Zellen toxisch sind. Durch Kombination dieser Informationen mit den Vorhersagen zur antimikrobiellen Aktivität entdeckten die Wissenschaftler Verbindungen, die Mikroben abtöten könnten, während sie minimale Nebenwirkungen auf den menschlichen Körper haben.

Mit dieser Modellsammlung durchsuchten die Forscher etwa 12 Millionen kommerziell erhältliche Verbindungen. Aus dieser Sammlung identifizierten die Modelle Verbindungen aus fünf verschiedenen Klassen, basierend auf chemischen Teilstrukturen innerhalb der Moleküle, die gegen MRSA wirksam sein könnten.

Die Forscher kauften etwa 280 Verbindungen und testeten sie gegen im Labor gezüchteten MRSA, wobei sie zwei vielversprechende Antibiotikakandidaten aus derselben Klasse identifizierten. In Tests an zwei Mausmodellen, einem für MRSA-Hautinfektionen und einem für systemische MRSA-Infektionen, reduzierte jede dieser Verbindungen die MRSA-Population um das Zehnfache.

Die Experimente ergaben, dass die Verbindungen Bakterien abtöten, indem sie deren Fähigkeit stören, einen elektrochemischen Gradienten über ihre Zellmembranen aufrechtzuerhalten. Dieser Gradient ist für viele kritische Zellfunktionen erforderlich, einschließlich der Fähigkeit zur ATP-Produktion (Moleküle, die Zellen zur Energiespeicherung verwenden). Ein von Collins‘ Labor im Jahr 2020 entdeckter Antibiotikakandidat, Halicin, scheint nach einem ähnlichen Mechanismus zu wirken, ist aber spezifisch für gramnegative Bakterien (Bakterien mit dünnen Zellwänden). MRSA ist ein grampositives Bakterium mit dickeren Zellwänden.

„Wir haben ziemlich starke Beweise dafür, dass diese neue strukturelle Klasse gegen grampositive Krankheitserreger wirksam ist, indem sie selektiv die protonenmotorische Kraft in Bakterien zerstreut“, sagt Wong. „Die Moleküle greifen selektiv bakterielle Zellmembranen an, auf eine Weise, die in menschlichen Zellmembranen keinen erheblichen Schaden verursacht. Unser wesentlich erweitertes Deep-Learning-Verfahren ermöglichte es uns, diese neue strukturelle Klasse von Antibiotika vorherzusagen und die Feststellung zu treffen, dass sie nicht toxisch gegen menschliche Zellen ist.“

Die Forscher haben ihre Ergebnisse mit Phare Bio geteilt, einer von Collins und anderen als Teil des Antibiotics-AI-Projekts gegründeten gemeinnützigen Organisation. Die Organisation plant nun, eine detailliertere Analyse der chemischen Eigenschaften und des potenziellen klinischen Einsatzes dieser Verbindungen durchzuführen. In der Zwischenzeit arbeitet Collins‘ Labor daran, zusätzliche Medikamentenkandidaten basierend auf den Erkenntnissen der neuen Studie zu entwerfen und die Modelle zu verwenden, um Verbindungen zu suchen, die andere Arten von Bakterien abtöten können.

„Wir nutzen bereits ähnliche Ansätze, die auf chemischen Teilstrukturen basieren, um Verbindungen de novo zu entwerfen, und natürlich können wir diesen Ansatz direkt aus der Box übernehmen, um neue Antibiotikaklassen gegen verschiedene Krankheitserreger zu entdecken“, sagt Wong.

Hinweis: Teile dieses Textes könnten mithilfe einer Künstlichen Intelligenz generiert worden sein.