Genmutation BCL11B: Neue Erkenntnisse über Immun- und Gehirnentwicklung

TOKIO / MÜNCHEN (IT BOLTWISE) – Eine kürzlich durchgeführte Studie hat einen überraschenden Mechanismus aufgedeckt, durch den eine einzelne Genmutation sowohl die Immunfunktion als auch die Gehirnentwicklung beeinträchtigen kann.

Die Entdeckung, dass eine einzelne Mutation im BCL11B-Gen sowohl die Immunfunktion als auch die Gehirnentwicklung stören kann, wirft ein neues Licht auf die Komplexität genetischer Erkrankungen. Forscher des RIKEN-Zentrums für Integrative Medizinische Wissenschaften haben herausgefunden, dass die Mutation nicht nur die normale Funktion des Proteins deaktiviert, sondern auch gesunde Proteine wie BCL11A stört. Dieser sogenannte ‘dominant-negative’ Effekt könnte auch bei anderen Erkrankungen, einschließlich einiger Krebsarten, eine Rolle spielen.

In Versuchen mit Mäusen führte die Mutation zu einer beeinträchtigten Produktion von T-Zellen und zu einer abnormalen Entwicklung der Großhirnrinde. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Medikamenten, die gezielt auf diese schädlichen Proteininteraktionen abzielen könnten. Die Forscher um Ichiro Taniuchi sind besonders daran interessiert, die genetischen Faktoren und Wege zu verstehen, die der Entwicklung des Immunsystems zugrunde liegen.

Das BCL11B-Gen spielt eine entscheidende Rolle bei der Produktion von T-Zellen, die kranke und krebsartige Zellen aufspüren und eliminieren. Defekte in diesem Gen können die Immunfunktion erheblich stören. Kinder, die mit bestimmten BCL11B-Mutationen geboren werden, zeigen oft auch Defizite in der Gehirnentwicklung. Die Forscher charakterisierten die Auswirkungen einer bestimmten Mutation, bekannt als BCL11BN441K, und stellten fest, dass Mäuse mit einer entsprechenden Mutation in ihrem Bcl11b-Gen mit klaren, früh einsetzenden Beeinträchtigungen in der T-Zell-Produktion geboren wurden.

Interessanterweise produzierten diese Mäuse übermäßige Mengen einer anderen Klasse von Immunzellen, die natürlichen Killerzellen ähneln. Zudem zeigten die Mäuse mit der BCL11BN441K-äquivalenten Mutation verschiedene Defekte in der Gehirnentwicklung, insbesondere in der Großhirnrinde. Die Art und das Ausmaß dieser Defekte unterschieden sich erheblich von dem, was bei Mäusen auftritt, die vollständig funktionsunfähiges Bcl11b haben.

Einige der beobachteten Phänotypen in diesen Bcl11bN440K-Mäusen ähnelten auch den Anomalien, die normalerweise mit dem Verlust von Bcl11a verbunden sind, einem Gen aus derselben Familie wie Bcl11b, das seine eigenen, komplementären, aber unterschiedlichen Funktionen hat. Beispielsweise trägt ein Bcl11a-Mangel sowohl zur abnormalen Bildung von natürlichen Killer-ähnlichen Zellen im Thymus als auch zur Unterentwicklung der Großhirnrinde bei, während ein vollständiger Verlust von Bcl11b dies nicht tut.

Basierend auf diesen und anderen Beobachtungen identifizierten die Forscher einen charakteristischen Krankheitsmechanismus, bei dem das mutierte BCL11B an BCL11A bindet und die normale Funktion dieses unmutierten Proteins stört. Dies ist das zweite Mal, dass Taniuchis Team diesen Mechanismus identifiziert hat, und er zweifelt nicht daran, dass es nicht das letzte Mal sein wird. Taniuchi erwartet, dass solche Zustände mit Medikamenten behandelt werden könnten, die darauf abzielen, die Bildung solcher krankheitsassoziierten Komplexe zu verhindern.

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